使用開環(huán)聚合方案生產(chǎn)PPE，期間遇到的重大挑戰(zhàn)之一是環(huán)磷酸單體的制備。該過程涉及使用危險(xiǎn)的反應(yīng)原料PCl3，反應(yīng)物過程具有腐蝕性和敏感性中間體，并產(chǎn)生大量HCl作為副產(chǎn)品。這些情況導(dǎo)致工藝放大時(shí)的存在潛在的嚴(yán)重安全問題。

　　

　　為了解決這些問題，來(lái)自比利時(shí)的康寧應(yīng)用認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室（AQL)——列日大學(xué)集成技術(shù)和有機(jī)合成工程中心的Jean-ChristopheM.Monbaliu教授團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了一個(gè)連續(xù)流化學(xué)流動(dòng)平臺(tái)，專門用于生產(chǎn)環(huán)磷酸單體。

　　

　　研究過程：

　　

　　一、優(yōu)化連續(xù)流化學(xué)工藝制備環(huán)磷酸氯酯

　　

　　研究者在室溫反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行篩選，包括反應(yīng)液濃度、背壓、停留時(shí)間和反應(yīng)溶劑。

　　

　　反應(yīng)條件：PCl3濃度3mol/L，背壓5Bar，在二氯甲烷作為溶劑時(shí)，反應(yīng)底物可在1分鐘內(nèi)*轉(zhuǎn)化，并在減壓分餾后獲得76%的分離收率。盡管占地面積小，但使用1mL內(nèi)容積盤管反應(yīng)器可獲得每小時(shí)14.8g的高生產(chǎn)率。

　　

　　在線31PNMR可方便地在反應(yīng)器下游進(jìn)行實(shí)時(shí)反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并確保危險(xiǎn)的PCl3*轉(zhuǎn)化，在加快優(yōu)化過程的同時(shí)提高研究過程的安全性。

　　

　　二、放量連續(xù)制備環(huán)磷酸氯酯

　　

　　環(huán)磷酸氯酯2a的放量制備是在康寧低流量反應(yīng)器中進(jìn)行的。反應(yīng)器裝置由兩個(gè)串聯(lián)的玻璃模塊（FM）組成（內(nèi)部總?cè)莘e5.4mL）。通過反應(yīng)器后端的背壓閥可以非常方便的控制釋放副產(chǎn)物HCl氣體。

　　

　　流出物被收集在一個(gè)封閉的容器中，在氬氣的連續(xù)流化學(xué)下，將HCl氣體沖向堿性水收集器?？梢园踩墨@得74%的分離收率和1.88kg/天的日產(chǎn)量。

　　

　　三、連續(xù)流平臺(tái)制備環(huán)磷酸單體

　　

　　上個(gè)步驟生成的2a，在PFA盤管反應(yīng)器中與氧氣進(jìn)一步混合反應(yīng)，通過臺(tái)式31PNMR對(duì)流出物進(jìn)行快速分析，從而定性控制反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

　　

　　對(duì)于氧化步驟來(lái)說(shuō)，氣液兩相的混合效率比停留時(shí)間的影響更為顯著，反應(yīng)器背壓（15Bar）、盤管反應(yīng)器內(nèi)徑的降低以及特定的箭頭微混合器相結(jié)合，可以改善界面面積、液相中氧的溶解度，以提高傳質(zhì)性能。

　　

　　在65℃下，在4當(dāng)量分子氧的存在下，21s的停留時(shí)間內(nèi)，獲得了59%選擇性的定量轉(zhuǎn)化。

　　

　　由于氯磷酸鹽3a在收集后迅速降解，研究者直接將反應(yīng)流出液導(dǎo)入反應(yīng)瓶中進(jìn)行酯化反應(yīng)。通過更換不同的醇，可以方便的制備不同的磷酸酯。