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康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續(xù)流合成工藝之二

更新時間:2021-06-02      點(diǎn)擊次數(shù):2525

 
  可烯醇化酮的α-羥胺化反應(yīng)
 
  一、以苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應(yīng)
 
  以苯乙酮或ben丙酮為底物,在高效、多功能流動化學(xué)工藝平臺進(jìn)行了α-氯亞硝基衍生物原位制備、底物拔氫、α-羥胺化反應(yīng)、硝酮中間體酸解、產(chǎn)物分析、液液分離、環(huán)戊酮骨架循環(huán)套用的整個流程(下圖)。
 
  該連續(xù)流工藝平臺實(shí)驗(yàn)室和放大規(guī)模反應(yīng)單元采用的是康寧 LowFlow Reactor 和G1反應(yīng)器,康寧反應(yīng)器無縫放大的技術(shù)優(yōu)勢是該反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大產(chǎn)能的保障。
 
圖7. 苯乙酮或ben丙酮的α-羥胺化反應(yīng)連續(xù)流反應(yīng)體系
 
  底物苯乙酮/ben丙酮與LiHMDS進(jìn)入反應(yīng)模組I在0℃、1 min停留時間條件下完成拔氫反應(yīng)。
 
  反應(yīng)液與發(fā)生器II中生成的 1-氯-1-亞硝基環(huán)戊烷進(jìn)入反應(yīng)模組II在0℃、1 min停留時間條件下發(fā)生親電胺化反應(yīng)。
 
  所得反應(yīng)液中的硝酮中間體與鹽酸進(jìn)入反應(yīng)模組III在60℃、1 min停留時間條件下發(fā)生酸解,原料轉(zhuǎn)化率分別為70%(苯乙酮)和98%(ben丙酮),產(chǎn)物分離收率分別為62%(苯乙酮)和90%(ben丙酮)。
 
表8. 產(chǎn)物收率隨時間和溫度變化曲線
 
  值得一提的是,在反應(yīng)釜條件下,如果以一級酮(苯乙酮)為底物,即便將反應(yīng)溫度冷卻至-78℃,反應(yīng)生成的硝酮中間體還是更容易與原料烯醇負(fù)離子質(zhì)子交換,進(jìn)一步反應(yīng)后只能得到46%的二胺化雜質(zhì)。而在連續(xù)流工藝條件下,得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化學(xué)計(jì)量的精準(zhǔn)控制,有助于得到目標(biāo)產(chǎn)物,避免二胺化雜質(zhì)的產(chǎn)生(下表)。
 
  對比典型的間歇釜反應(yīng)條件(-78℃),在連續(xù)流工藝中,親電胺化反應(yīng)可以在更溫和的反應(yīng)溫度(0℃)中進(jìn)行,同時避免物料分解并在停留時間1分鐘內(nèi)達(dá)到幾乎定量的轉(zhuǎn)化。但不建議嘗試高于0℃的反應(yīng)條件以進(jìn)一步減少停留時間,這可能會導(dǎo)致堵塞或物料的爆炸性分解。
 
  反應(yīng)模塊III的出料口集成了Zaiput高效液-液分離器在用來在線自動分離水相和有機(jī)相,水相中基本為純的目標(biāo)產(chǎn)物的鹽酸鹽,有機(jī)相中主要為環(huán)戊酮骨架。對有機(jī)相進(jìn)一步處理以回收環(huán)戊酮,可轉(zhuǎn)化為環(huán)戊酮肟,分離收率83%。環(huán)戊酮骨架的循環(huán)利用,使整個工藝更加綠色環(huán)保。
 
  Zaiput 液-液分離器是康寧在中國代理的在線分離儀器。是由MIT孵化出來的新型技術(shù),可取代傳統(tǒng)萃取技術(shù)。
 
  二、擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)
 
  維持反應(yīng)器設(shè)置不變,嘗試了包括苯乙酮在內(nèi)的22個底物,原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物分離收率列于下表:
 
實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論
 
  本通過*、高效、可放大的連續(xù)流平臺,可實(shí)現(xiàn)從可烯醇化酮和α-氯亞硝基化合物1a以高分離收率制備α-羥胺化酮化合物庫。
 
  對高附加值的α-羥胺化酮中間體的生產(chǎn)可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
 
  分別以一級、二級和三級酮類化合物為原料制備了22個α-羥胺化酮化合物,為幾種醫(yī)藥中間體 (包括世衛(wèi)組織必需品和短缺藥物)的生產(chǎn)開辟了道路。
 
  本項(xiàng)研究充分體現(xiàn)了連續(xù)流工藝的主要優(yōu)點(diǎn)包括:高效的傳熱、傳質(zhì)系數(shù),在線分析的集成、很少的占地面積等。反應(yīng)平臺保持了緊湊和高度集成的反應(yīng)器設(shè)計(jì)(包括輔助設(shè)備在內(nèi)小于2平方米)。
 
  連續(xù)流工藝條件下毒性和有潛在爆炸風(fēng)險(xiǎn)的化合物的原位制備和消耗使反應(yīng)對環(huán)境的影響大大降低,對綠色合成技術(shù)延伸與拓展具有顯著的參考意義!
 
  Reference:
 
  Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy,Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ,Green Chem., 2021, 23,2336
 
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